Las principales hipótesis patogénicas en la ELA son, los factores genéticos (Hand and Rouleau, 2002), el estrés oxidativo (Cookson and Shaw, 1999), la extoxicidad por glutamato (Health and Show, 2002), y el plegamiento anómalo y la agregación de proteínas (Wood et al., 2003).
Las dos formas de ELA mas conocidas son la forma familiar que representa el 5-10% del total de casos y la forma esporádica con el 90-95%.
En la forma familiar se han descrito mutaciones en el gen que codifica para la superóxido dismutasa-1 en un 20% las cuales repercuten en un menoscabo de la actividad antioxidante de esta enzima. Esta enzima presenta al menos una doble localización celular, el citosol y la mitocondria. Si una deficiente actividad de esta enzima puede repercutir en el desarrollo de la ELA deberíamos prestar también atención a la mitocondria como principal orgánulo productor de especies reactivas de oxígeno (ROS). Así, en la ELA se observado que la mitocondria presenta importantes deformaciones morfológicas con, estrés oxidativo (Barreta et al., 2003), deterioro del metabolismo energético (Carri et al., 1997), y la liberación de los mediadores de la vía intrínseca apoptótica. (Rabidazeh et al., 1995). Muy recientemente se ha descrito en un modelo celular de astrocito transgénico en co-cultivo con motoneuronas para la forma mutada SOD1-G93A que el uso de agentes barredores del radical superóxido dirigidos específicamente a la mitocondria evitaron la muerte celular de la motoneurona (Cassina et al., 2008).
Nuestro grupo de investigación ha evidenciado recientemente que la SOD1 en la mitocondria (IMS-SOD1) se encuentra en un estado de equilibrio dinámico entre las formas activas e inactivas de la enzima. Este cambio reversible se produce por la formación y ruptura catalizada de un puente disulfuro en la molécula de la enzima. Nuestra hipótesis de trabajo es que lo eventos celulares que conduzcan a la acumulación de la forma inactiva de la enzima pueden ser sucesos cruciales en el inicio y el progreso de la ELA. Por todo ello nos proponemos estudiar la contribución del estado funcional de la IMS-SOD-1 a la ELA abordando los siguientes objetivos:
1.- Determinar niveles de actividad y presencia de la IMS-SOD-1 y mt-aconitasa en pacientes de la forma esporádica de ELA.
2.- Determinar la sensibilidad de los linfocitos de los pacientes de ELA a la menadiona en relación a los sujetos control (IC50).
3.- Normalizar la defensa antioxidante mitocondrial en los linfocitos de pacientes de ELA mediante el uso de agentes e inhibidores enzimáticos.
4.- Determinar el posible papel de la melatonina como hormona antioxidante de acción mitocondrial en el estado funcional de la IMS-SOD-1 y su relación con el inicio y el progreso de la ELA.
Dr Pedro Iñarrea
Profesor Titular de Universidad
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular
Universidad de Zaragoza
