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Estrés Oxidativo y Patología en la Esclerosis Lateral Amiotrófica PDF Imprimir E-mail
Dra. Pilar Larrodé Pellicer. Servicio de Neurología
H. Clínico Universitario Lozano-Blesa. Zaragoza



Enfermedad de la Neurona Motora: Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA)
La ELA es una enfermedad neurodegenerativa que afecta a las neuronas motoras de la corteza cerebral (1ªNeurona Motora ó Superior), tronco cerebral y médula espinal (2ªNeurona Motora ó Inferior). Produce una alteración selectiva en el sistema motor, con debilidad y atrofia muscular progresivas y un variado rango de discapacidades. Su origen no está claramente identificado por lo que no existe todavía un tratamiento eficaz.

Origen de la Enfermedad de la Neurona Motora
Todavía no hay suficientes evidencias para determinar la causa primaria de ésta enfermedad, pero se ha identificado diversos mecanismos de producción complejos que pueden coexistir de forma no excluyente. Todos ellos tienen en común la acción del estrés oxidativo que daña selectivamente a las neuronas motoras, pues son las células más vulnerables a éste, por tener gran tamaño y demanda energética así como un elevado nivel de impulso excitador.

Por Estrés oxidativo entendemos la interacción de fuerzas pro- y anti-oxidantes celulares, donde la capacidad de producción de radicales de oxigeno libres (ROS) excede la capacidad antioxidante de la célula.
  • Fuentes de ROS (pro-oxidantes): exceso de actividad de las mitocondrias (orgánulos energéticos dentro de las neuronas), metales libres, enzimas oxidativos, fagocitos inflamatorios (microglia), exceso de glutamato (principal neurotransmisor excitador).
  • Defensas anti-oxidantes: enzimas antioxidantes como la SOD1 (Superoxido- dismutasa de Cobre/Zinc), otras vías de degradación (Proteasoma-Ubiquitina) y Vitaminas (C y E).
  • Daño oxidativo por ROS: El estrés oxidativo produce daño en los distintos componentes de las células neuronales: proteínas, lípidos de membrana, mitocondrias y DNA, que conducen a la muerte neuronal programada (apoptosis).

Los siguientes mecanismos se han implicado en la producción de estrés oxidativo en la ELA:


1-Superoxido dismutasa de Cobre/Zinc (SOD1): es la principal enzima antioxidante neuronal que cataliza la eliminación de radicales superoxido (O2•) en una reacción de dismutación. Una alteración en la actividad de la SOD1 causaría aumento radicales de oxigeno libres (ROS) conduciendo al estrés oxidativo con el consiguiente daño celular que conduce a la muerte de la neurona. Esta alteración se produce por mutaciones del gen que codifica la SOD1, responsables de algunas formas de ELA-familiar. Pero recientes trabajos demuestran también una disminución de la actividad de enzimas antioxidantes en células sanguíneas de pacientes con ELA esporádica (no familiar), encontrado concretamente una disminución de la actividad SOD1 en nuestros pacientes con ELA-esporádica.


2-El exceso de excitación (toxicidad) por glutamato (sustancia que constituye el principal neurotransmisor excitador dentro del sistema nervioso), activa receptores de la neurona motora produciendo una alteración mitocondrial y estrés oxidativo, que se pueden combinar en un círculo vicioso que culmina finalmente con la muerte de la neurona motora.


3-Alteración de función de las mitocondrias, que son los orgánulos celulares responsables del mantenimiento energético tanto de la neurona como del músculo, así como de la producción de la señal que precede a la muerte neuronal programada (apoptosis). En los estudios post-mortem de pacientes con ELA encontramos inmuno-marcaje relacionado con apoptosis (caspasas) en las neuronas motoras, igual que en el modelo de ratón transgénico.


4- Alteración del citoesqueleto neuronal, con agregación y bloqueo de neurofilamentos dentro del axón (eje) de las neuronas motoras, responsable del trasporte de sustancias tróficas entre las neuronas motoras y el músculo. En los estudios post-mortem de pacientes con ELA encontramos cuerpos de inclusión, acúmulo de neurofilamentos y balonamientos axonales, apoyando la hipótesis de que hay una alteración en el trasporte axonal involucrada en la ELA.


5-Alteración de células no neuronales (gliales: astrocitos y microglia) rodeando a las neuronas motoras. Este mecanismo puede explicar el proceso por el cual la degeneración de neurona motora comienza focalmente pero gradualmente se extiende a grupos contiguos de neuronas motoras. La interacción entre neuronas motoras y celulas gliales es importante en la evolución progresiva y puede contribuir a la desaparición de las neuronas motoras.


6-Alteración del músculo: Hay creciente interés en el papel del músculo esquelético, en contacto físico directo con la neurona motora, con la que se comunica de forma retrógrada influyendo en su supervivencia. Apoyando esta hipótesis se ha encontrado un hipermetabolismo muscular crónico en pacientes con ELA en paralelo a una reducción de la masa grasa libre frecuentemente observada en estos pacientes cuando están empeorando. Estudios en modelos de ratón transgénico, sugieren que una dieta energética no solo mejora el estado metabólico del ratón sino también mejora su función neuronal motora. El estado nutricional es un factor pronóstico para la supervivencia de los pacientes con ELA, y hay evidencias de que un apropiado e individualizado manejo nutricional puede constituir un tratamiento primario sintomático para esta enfermedad.


Evolución Natural de la Enfermedad:


Antes de manifestarse clínicamente se considera existe una fase presintomática en la cual se inicia una muerte neuronal silenciosa (apoptosis), para la cual se están investigando marcadores biológicos que nos permitan detectarla aun en ausencia de síntomas evidentes. Posteriormente comienza la fase sintomática, cuando ya la pérdida de neuronas alcanza un nivel que motiva la presentación de síntomas clínicos, de inicio muy sutil aunque progresivo, consistente en debilidad del sistema motor que se puede iniciar en distintas partes del cuerpo, junto con una combinación de signos de afectación de 1ª y/o 2ª neurona motora que nos permiten la sospecha diagnóstica. La evolución posterior es progresiva y, con mayor o menor rapidez, existe una gradual extensión de la debilidad a todos los músculos voluntarios.

Sin embargo se han identificado diferentes tasas de progresión de la enfermedad que implican una variabilidad en la supervivencia de los pacientes, estimada en torno a 2-4 años en el 50% de los pacientes , frente a un 10% de pacientes que puede sobrevivir más de 10 años. Es de interés la investigación clínica y epidemiológica de ésta variación evolutiva dentro de la misma enfermedad, para identificar distintos factores pronósticos sobre los cuales poder actuar para frenar la evolución de ésta enfermedad. En este sentido hemos encontrado distintos factores de peor pronóstico como la edad avanzada, deterioro del estado nutricional, afectación de musculatura respiratoria y deglutoria (bulbar), predominio de afectación de neurona motora inferior, que se relacionan significativamente con una evolución más rápida y agresiva.

 
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